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      不同平臺來源數據的交互驗證是經典的驗證方法之一。2023年發表在《Nature》期刊上的研究利用Olink Explore 3072和Somascan v4平臺，結合2023年4月發表的最新人類血漿蛋白質組圖譜，研究了基于親和力的蛋白質組學檢測結果與相應基因組數據之間的一致性。該研究表明785種蛋白質同時具有基于親和力與質譜的支持性證據，而質譜能提供獨立于基于親和力的平臺的血漿蛋白發現機會，這些蛋白常為更低豐度的蛋白。

2. MS-Based Platforms to Profile the Circulating Proteome
    基于 MS 的平臺，用于分析循環蛋白質組

近年來，基于質譜的血漿蛋白質組技術在以下幾點取得了較大進展：

• 納米磁珠富集：基于納米生物界面上蛋白質的競爭結合原理設計的能夠適配自動化工作流程的超順磁性功能化納米顆粒（NPs）已被用于壓縮血漿蛋白極大的動態范圍，實現了數小時內對數千種血漿蛋白質的檢測，有望擴展到千例級別的大隊列。與基于抗體的富集策略不同，基于納米顆粒的富集策略可無偏性檢測整個蛋白質組，這種策略將成為血漿蛋白質組研究的未來趨勢。在普睿邁格的血液蛋白冠磁珠（http://www.posuichina.com/Product/8096211554.html）的推動下，基于納米顆粒富集策略的蛋白質組學檢測可覆蓋多達5000種以上的血漿蛋白。

• 自動化樣品制備：移液工作站的普及為蛋白質組樣品制備的自動化做出了卓越貢獻。相比繁瑣的手工操作，自動化樣本制備平臺提高了蛋白質組學樣本前處理的通量，促進了ISO13485醫療器械質量管理體系標準的實施與受監管的臨床實驗室中蛋白質組學研究的開展。

• 液相色譜：新型液相色譜系統的開發采用了新的分析流速（如高流和微流）和更短的梯度，與更靈敏的質譜儀結合，使得每天能夠檢測超過100個樣品。

• 質譜靈敏度：2023年Orbitrap Astral質譜儀的問世使得質譜的靈敏度產生了極大的飛躍，能夠實現超過1000種血漿蛋白的檢出，與額外的富集方法結合能夠實現超過4000種血漿蛋白的檢出。

• 質譜穩健性：過去幾年，針對大隊列樣本設計的timsTOF HT質譜儀在幾項大規模血漿蛋白質組學研究中展示了其耐久性、穩健性和持續高性能的特點，為未來的大隊列血漿蛋白質組研究趨勢打下了堅實的基礎。

• 數據采集：數據非依賴性采集（DIA）已被證明能夠在樣品中持續覆蓋大量蛋白質的定量，在眾多研究中得到了應用。

       以上方法提高了血漿蛋白質組檢測的樣本吞吐量、檢測穩定性與定量準確性，并降低了成本。更大的樣本量不僅增加了統計學效力以有效應對臨床樣本的變異性，還允許了機器學習方法在蛋白質組學數據中的應用。

3. Future of Targeted MS-Based Proteomics
    基于 MS 的靶向蛋白質組學的未來

2023 Build of the Human Plasma Proteome PeptideAtlas
2023 構建人血漿蛋白質組肽圖譜

       自2005年以來，HPPP一直致力于建立血漿可檢測數據庫，以實現對血漿蛋白質組學結果的穩定驗證。截至2023年4月，人類血漿蛋白質組圖譜覆蓋了113個數據集，較2021年7月增加63%，收錄肽段數達到了26萬個，增加27%，擁有至少2個≥9個氨基酸的非嵌套唯一映射肽的典型蛋白數達到了4608個，增加213個，共占人類蛋白質組的23%。

       此外，從血液中提取的細胞外囊泡蛋白質組圖譜于2021年首次推出，2023年4月構建的人類細胞外囊泡蛋白質組圖譜在此基礎上進行了擴展，覆蓋了4985個典型蛋白，僅比人類血漿蛋白質組圖譜多377個，顯示了細胞外囊泡蛋白與血漿蛋白的高度重疊性與良好的豐度相關性。這提示血漿樣本能覆蓋大量的細胞外囊泡來源信息，助力對疾病機制的深入解析。

血漿/血清樣本與細胞外囊泡樣本中蛋白質豐度的比較

細胞外囊泡（EV）指各類活細胞向細胞外釋放的納米級脂質雙分子層囊泡，以下特點使其作為生物標志物的發現對象與藥物遞送的載具具有極高的研究意義：

• 攜帶血液中難以檢測到的蛋白質，如疏水蛋白；

• 保護蛋白內容物不因進入循環而發生氧化等改變；

• 反映起源細胞真實狀況；

• 將蛋白質轉移到受體細胞發揮作用；

• 可在腎濾過過程中留在血液中；

• 蛋白質濃度范圍與細胞類似，易檢測。

EV的異質性、低豐度及與血漿中某些成分的相似性使得其分離與研究面臨挑戰。超速離心、尺寸排阻、免疫捕獲及能夠銜接自動化設備的新興技術強陰離子交換（SAX）磁珠（廈門普睿邁格公司的SAX磁珠http://www.posuichina.com/Product/2438711623.html）已被應用于血液中EV的富集。2023年12月發表的國際細胞外囊泡研究指南（MISEV2023）與2024年8月發表的《細胞外囊泡分離與檢測技術專家共識》對EV的定義與標準化研究方法進行了詳細說明。值得注意的是，國際細胞外囊泡學會 （ISEV） 自 2014 年以來發布了“細胞外囊泡研究的最低信息”（MISEV https://www.isev.org/misev） 指南。這項工作應指導細胞外囊泡場的方案和報告的標準化，以提高 EV 研究的可重復性和質量。這一點至關重要，因為方案的微小變化，例如選擇一致的樣品起始材料（血漿制備或血清），可能會對 EV 的數量產生重大影響。

post-translational Modifications─Beyond the Canonical Proteome
翻譯后修飾 ─ 超越規范蛋白質組

       除了經典蛋白外，翻譯后修飾 （PTM） 的景觀還提供了一個生物學相關層來表征循環蛋白質組。PTM 以多種方式影響蛋白質，包括溶解度、結構、配體結合、定位、穩定性、分泌和活性。LC-MS 具有 400 多種已知的修飾，是研究大量 PTM（如糖基化、磷酸化、甲基化/?；头核鼗┑膹姶蠹夹g。PTM 之間的串擾產生了另一層復雜性，導致修飾的復雜組合微調生物學結果。從歷史上看，大多數研究僅關注一種類型的 PTM，但最近，PTM 組合和串擾已被表征和研究。在這里，我們重點介紹了在血漿蛋白質組中發現的兩種類型的 PTM：糖基化和磷酸化。

       在血液樣本中，糖基化修飾尤受關注。糖基化的變化與多種生理和病理過程相關，但由于糖鏈結構的高度異質性，蛋白質糖基化的分析具有挑戰性。在最近的一篇綜述中，Chernykh等人強調質譜技術的進步使得人們能夠分辨數千種N/O-連接的糖結構，探索蛋白與其糖基化形式之間的相關性。多重反應監測（MRM）等基于質譜的靶向方法也被用于糖基化蛋白質的檢測，如評估健康人血漿中159 種糖肽的豐度，繪制蛋白質內和蛋白質間的糖基化相關性圖譜，區分參與者的年齡和性別。糖基轉移酶在疾病進展期間經常發生失調，因此血液糖基化蛋白質組同樣可應用于疾病生物標志物的發現等研究。有研究表明，糖蛋白有助于卵巢癌、前列腺癌、腎癌、胰腺癌和肝癌等的臨床結果、疾病進展或風險預測，識別特定的病理亞型或監測治療途徑。早期診斷公司正在利用這些糖基化變化建立基于血液的診斷測試。針對糖基化，廈門普睿邁格開發了苯硼酸磁珠（http://www.posuichina.com/Product/379210028.html）用于富集糖基化蛋白和多肽。

       與蛋白質糖基化一樣，在血液蛋白質組中也觀察到磷酸化。雖然這些修飾蛋白在循環中出現的機制有很多，但有三種機制包括高爾基體介導的對主動分泌蛋白的磷酸化、在細胞外修飾蛋白的分泌激酶以及細胞死亡或相關事件中的泄漏蛋白。針對磷酸化，廈門普睿邁格開發了二氧化鈦磁珠（http://www.posuichina.com/Product/1325064453.html）、IMAC-Ti磁珠(http://www.posuichina.com/Product/7583104713.html)、IMAC-Zr磁珠(http://www.posuichina.com/Product/6152704851.html)和NTA-Fe磁珠（http://www.posuichina.com/Product/2819731545.html）用于富集磷酸化蛋白和多肽。

        幾項大規模發現研究幫助對其中一些細胞外和循環磷蛋白進行了分類，揭示了與疾病進展、治療和/或監測相關的有趣機制。

Networks and Connections of Circulating Proteins
循環蛋白質的網絡和連接
       定義亞蛋白質組的一種方法是它們在群體或網絡中的共調控，這可能會確定不同的調控網絡。共調節的原因可以在各種機制中找到，從器官或組織泄漏到循環細胞的存在、穩定的蛋白質復合物、聚集到脂蛋白顆粒、EV 或對特定刺激的反應。

       通常，組織滲漏蛋白是器官損傷的臨床標志物（見肌鈣蛋白）或用于檢測由于癌癥相關蛋白（如 CA125）異常分泌而導致的癌癥，以早期檢測卵巢癌。除了疾病背景之外，組織滲漏蛋白可以起源于生物過程。然而，由于它們的豐度、組織特異性和不太一致的存在，檢測更廣泛的組織滲漏蛋白非常局限于 COVID-19 等嚴重表型。 使用肽的等電聚焦和基于 MS 的讀數，最近的一項研究報告了懷孕期間循環中釋放的胎盤特異性蛋白。將其與遺傳信息（表示為蛋白質基因組學）相結合，使該研究能夠將那些檢測到的具有特定單氨基酸變體的肽分配給胎兒或母親。這表明孩子和母體循環系統之間存在跨胎盤交換。在一項與酒精相關的肝病研究中，配對的肝-血漿樣本可用于識別參與活性信號傳導過程的組織損傷標志物和蛋白質。

      除了應用差異豐度統計來識別共調控蛋白質外，基于網絡的方法還是獲得對蛋白質的更深入生物學理解或減少下游統計分析共線性的寶貴工具。對于具有低倍數變化或高個體間差異的蛋白質尤其如此，大部分蛋白質組都是這種情況。共表達網絡方法，如加權基因共表達網絡分析（WGCNA），使用成對數據描述不同組別之間的相關關系。將相關性矩陣與聚類算法結合，可以構建“全局相關圖”，捕捉指向物理互作或功能關聯的特征。相關性分析與臨床參數或參與者信息的關聯可為潛在生物學機制提出假設，進一步結合GO或KEGG富集分析揭示更多生物學線索。

血漿蛋白質組未來發展趨勢

在血漿蛋白質組領域，適用性、深度、通量和檢測速度的增加是近年及未來的自然發展趨勢。未來幾年中，血漿蛋白質組的發展趨勢包括：

• 提高檢測深度，鑒定所有類型樣本中的所有循環蛋白；

• 對鑒定到的血漿蛋白提供進一步的可靠證據；

• 對血漿蛋白提供可靠的定量信息與濃度信息；

• 關注血液中的細胞外囊泡蛋白質組、翻譯后修飾組等其他類別蛋白；

• 探索血漿蛋白之間的關系及對生物學功能的映射；

• 構建嚴謹的樣本采集制備及標準化檢測體系；

• 識別血漿蛋白質中的異構體與未知變異。

血液樣本的易獲取性使人們能夠使用新的更為頻繁的采樣方案來確定全身性的分子健康軌跡。針對更大隊列的研究可以提高檢測微小效應、復雜特征（即許多蛋白質組成一個獨特的模式）或與隊列子集相關的變化的能力。